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技術(shù)文章
更新時間：2026-07-09
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2026年的先導(dǎo)抗體發(fā)現(xiàn)早已不是單一技術(shù)的“獨角戲"，而是以雜交瘤與噬菌體展示為基石，以單B細胞技術(shù)為新銳，以AI驅(qū)動從頭設(shè)計為核心加速引擎的融合型技術(shù)體系。自動化設(shè)備貫穿濕實驗全流程，AI算法則在干濕閉環(huán)中大幅縮減時間與成本，共同指向一個目標(biāo)：更快、更好、更便宜地拿到具備成藥性的先導(dǎo)分子。
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雜交瘤技術(shù)作為單克隆抗體制備的“常青樹"，其核心在于利用骨髓瘤細胞無限增殖的特性，與免疫后的脾細胞融合，形成能分泌高特異性抗體的“永動機"細胞株。
然而，融合后的細胞群是復(fù)雜的“混合體"——既有正確的雜交瘤細胞，也有未融合的骨髓瘤細胞、未融合的B淋巴細胞及各類自身融合細胞。這就引出了雜交瘤篩選技術(shù)。
雜交瘤的成功，關(guān)鍵在于兩次嚴(yán)苛的篩選：
階段一
HAT選擇性培養(yǎng)（初步篩選）
融合后的細胞需在HAT培養(yǎng)基中“優(yōu)勝劣汰"。HAT 培養(yǎng)基含次黃嘌呤（H）、氨基喋呤（A）和胸腺嘧啶核苷酸（T）等物質(zhì)。氨基蝶呤阻斷細胞內(nèi)源 DNA 合成主通路，由于骨髓瘤細胞缺乏 HGPRT 酶，無法利用外源次黃嘌呤補救合成 DNA，單獨培養(yǎng)會死亡。而未融合的 B 淋巴細胞體外不能長期增殖，數(shù)日內(nèi)即凋亡。通過僅融合技術(shù)產(chǎn)生的雜交瘤細胞兼具骨髓瘤無限增殖能力與 B 細胞 HGPRT 酶，可依托補救通路合成 DNA 存活，因此可實現(xiàn)抗體生產(chǎn)。
階段二
特異性抗體篩選與克隆化（精確篩選）
通過HAT篩選的細胞還需通過抗原結(jié)合檢測（ELISA/FACS），從存活雜交瘤中篩選出能分泌目標(biāo)特異性抗體的陽性細胞株；再經(jīng)有限稀釋法單克隆分離，讓每孔只留存單個雜交瘤細胞，單株增殖形成同源克隆，保證細胞株只分泌單一、穩(wěn)定的特異性先導(dǎo)抗體，剔除雜細胞，獲得均質(zhì)穩(wěn)定細胞株。
然而，傳統(tǒng)雜交瘤篩選極其耗時耗力，工作量大，還需考慮符合FDA的申報需求，因此，擁有高通量篩選能力綜合性自動化工作站就成了科研人員提高效率的首要選擇。
雜交瘤同源克隆示意圖
匯像智能科技的雜交瘤篩選系統(tǒng)，分為細胞區(qū)和檢測區(qū)2個區(qū)域。細胞區(qū)包括液體工作站、耗材堆棧、靜置培養(yǎng)箱；分子區(qū)檢測區(qū)包含液體工作站、耗材堆棧、洗板機、酶標(biāo)儀、流式細胞儀等自動化設(shè)備，并可配備HEPA過濾外罩和一次性無菌耗材，保持細胞生長的清潔環(huán)境。
匯像智能科技 智能雜交瘤篩選系統(tǒng)
系統(tǒng)整合雜交瘤篩選兩個階段操作為全流程自動化閉環(huán)，支持無人值守 24 小時連續(xù)運行，顯著提升篩選效率、減少人為誤差，同時實現(xiàn)實驗數(shù)據(jù)可追溯，適用于抗體藥物研發(fā)、腫瘤靶向治療研究、傳染病與診斷試劑開發(fā)等領(lǐng)域。
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這個技術(shù)的核心腦洞是：把抗體基因塞進噬菌體的外殼蛋白基因里，讓抗體"長"在噬菌體表面。這樣每個噬菌體顆粒，表面展示著一個抗體片段，肚子里藏著它的基因序列——基因型和表型物理綁定。
噬菌體展示技術(shù)示意圖
然后怎么做？把幾十億個展示不同抗體的噬菌體和靶點抗原一起孵育，能結(jié)合的就"粘"住了，洗掉沒結(jié)合的，再把結(jié)合的洗脫下來，感染大腸桿菌擴增。這樣一輪就富集了一次。重復(fù)3-5輪，特異性結(jié)合靶點的噬菌體比例越來越高。最后測序，拿到抗體基因。
1.噬菌體展示庫構(gòu)建：
通過基因合成或擴增獲取抗體基因，構(gòu)建噬菌體載體
匯像智能科技的基因拼接系統(tǒng)與自動化培養(yǎng)箱，可實現(xiàn)高通量基因組裝與培養(yǎng)，單批次通量可達1536條。
2.多輪生物淘選：
與固定抗原孵化, 重復(fù)洗滌. 再洗脫以富集高親和力噬菌體
匯像智能科技的自動化移液工作站與自動化孵育器,，可精確完成孵育、洗滌等操作。移液精度100μL，準(zhǔn)確性±2%，CV≤1%。
3.單克隆分離與高通量初篩：
富集后噬菌體感染細菌，涂板培養(yǎng)
匯像智能科技的微生物菌落挑選系統(tǒng)，通過AI視覺識別，可高速（達800克隆/小時）挑取單菌落。隨后智能ELISA自動化系統(tǒng)完成上清檢測，通量可達單日60個96孔板。
4.序列驗證與先導(dǎo)抗體確認(rèn)：
對陽性克隆測序，獲得獨特抗體序列
匯像智能科技的單細胞文庫構(gòu)建工作站，可自動化完成文庫構(gòu)建，結(jié)合測序與分子互作分析，最終確認(rèn)合格的先導(dǎo)抗體分子。
噬菌體展示技術(shù)具備多重產(chǎn)業(yè)化核心優(yōu)勢，如：無需動物免疫，可規(guī)避動物免疫耐受、毒性抗原難免疫等難題；適配小分子、多肽、跨膜蛋白等特殊靶點；可進行人源化抗體生產(chǎn)等。盡管近年來有新技術(shù)出現(xiàn)，噬菌體展示依舊是經(jīng)典的抗體篩選流程。
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單個B細胞抗體技術(shù)是近年來興起的新型路線，其原理是利用每個B細胞只產(chǎn)生一種特異性抗體的特性，從免疫動物或人體外周血中分離抗原特異性B細胞，隨后通過單細胞PCR或NGS擴增重鏈和輕鏈可變區(qū)基因，在哺乳動物細胞中表達獲得具有生物活性的單克隆抗體。
單個B細胞抗體技術(shù)示意圖
該技術(shù)的核心優(yōu)勢在于保留抗體天然的輕重鏈配對，保證了抗體的多樣性和功能完整性。主要流程包括：抗原特異性B細胞分選（基于FACS或微流控）、抗體基因擴增與克隆、抗體表達與鑒定。
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如果說前面是"找"——從動物體內(nèi)、從噬菌體庫里找現(xiàn)成的或接近現(xiàn)成的抗體。那AI從頭設(shè)計就是"造"——直接在計算機上生成自然界從未存在過的全新抗體序列。
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有多快？有案例顯示，從AI設(shè)計到濕實驗初步驗證，不到6周。
有多準(zhǔn)？AI設(shè)計的靶點結(jié)合準(zhǔn)確率能做到78.5%，傳統(tǒng)方法只有8.7%。不是一個量級。
當(dāng)然它也有門檻——極度依賴高質(zhì)量訓(xùn)練數(shù)據(jù)和算力，最后還得回到實驗室做濕實驗驗證閉環(huán)。
匯像智能科技 Hi 智能體
但其趨勢已經(jīng)不可逆。2026年，AI從頭設(shè)計已從論文里的概念全面走向產(chǎn)業(yè)應(yīng)用。誰先跑通"干實驗設(shè)計+自動化濕實驗驗證"的閉環(huán)，誰就站在了下一輪競爭的前沿。
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